深入了解瑞必康治疗复发性外阴阴道假丝酵母菌病的机制
外阴阴道假丝酵母菌病（VVC）是由假丝酵母菌引起的常见外阴阴道炎症，全世界范围统计，75％的女性一生中都至少感染过一次，有40％~45％的女性会再次发病。VVC反复发作、耐药率高、不易根治的特点严重影响患者的生活质量。现有治疗VVC药物存在局限性，新型抗真菌药物“奥特康唑”的问世，可有效改善VVC现有困局，能够有效为中国VVC患者提供更加充足的治疗选择。
据了解，奥特康唑是一种新型唑类抗真菌药物，用于治疗外阴阴道假丝酵母菌病，外阴阴道假丝酵母菌病是由假丝酵母菌引起的外阴阴道炎症，它的出现大大丰富了患者的用药选择。
在美国，氟康唑一直是治疗VVC的标准药物，但存在一定缺陷。奥特康唑作为一种新型口服的选择性真菌羊毛甾醇去甲基化酶抑制剂，在多项临床研究中显示出治疗RVVC的疗效和安全性。3期ultraVIOLET研究表明，奥特康唑可以安全有效地治疗和预防VVC复发，50周内复发率大幅降至5.1%。
此项研究的背景主要基于氟康唑的治疗效果，美国传染病学会指南推荐的RVVC治疗包括口服氟康唑10~14天，随后6个月内每周服用一次氟康唑（150 mg）。然而，在约一半患者中，RVVC在每周氟康唑维持治疗结束后的6个月内复发。由于一些菌株对目前常用的抗真菌药物耐药或敏感性低，治疗失败也很常见。此外，长期服用氟康唑还可能有肝毒性、药物相互作用等风险。
此前，奥特康唑在一项针对RVVC女性的2期研究中显示出有效性和安全性。目前3期ultraVIOLET研究旨在通过50周的随访来评估奥特康唑预防RVVC女性复发的疗效和安全性，并比较奥特康唑与氟康唑治疗急性VVC患者的疗效。2022年4月，基于关键性的3期ultraVIOLET和全球VIOLET研究数据，美国FDA批准奥特康唑用于有RVVC病史的女性。
ultraVIOLET是一项为期50周的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组3期试验，在美国38个中心进行，纳入标准如下。≥12岁的非孕期和初潮后女性；有RVVC病史，即在过去12个月内有≥3次急性VVC发作；筛选时确认急性VVC发作，即外阴阴道体征及症状评分≥3分；阴道涂片KOH阳性，发现菌丝、假菌丝和/或出芽酵母细胞。
之后，受试者以2:1的比例随机分入奥特康唑组或氟康唑/安慰剂组。发作期强化治疗，奥特康唑组患者在第1天服用600 mg奥特康唑，第2天服用450 mg奥特康唑，第4天和第7天服用一粒安慰剂胶囊；氟康唑/安慰剂组患者在第1天、第4天、第7天服用150 mg氟康唑胶囊，此外服用与奥特康唑组对应的安慰剂胶囊。
患者在首次服药后2周随访，评估急性VVC是否缓解（体征和症状评分<3分）。VVC缓解的患者进入维持治疗期，分别接受每周1次奥特康唑150 mg或安慰剂，共计11周，之后随访37周。共计筛选251例患者，219例患者进入发作期强化治疗，按2:1的比例随机分入奥特康唑组或氟康唑/安慰剂组。185例患者进入维持治疗期，两组分别有123例、62例患者。
对于主要疗效终点，即50周随访期间≥1次培养证实的急性VVC发作的患者比例，奥特康唑组明显低于氟康唑/安慰剂组（5.1% vs. 42.2%，P<0.001）。敏感性分析和探索性分析的结果与主要分析结果相似。
至于次要疗效终点，在ITT、mITT和PP人群中，发作期强化治疗后急性VVC缓解的比例，奥特康唑组均不劣于氟康唑/安慰剂组。mITT人群中，发作期奥特康唑强化治疗后急性VVC缓解的比例高于PP人群数值（98.5% vs. 93.1%）。在PP、mITT、ITT人群中，2周强化治疗的结果显示，临床治愈（体征及症状评分0分）、临床治愈外加念珠菌培养阴性的患者比例，奥特康唑组均不低于氟康唑/安慰剂组。
在ITT人群中，维持治疗期间≥1次培养证实的急性VVC发作的患者比例，奥特康唑组明显低于氟康唑/安慰剂组（3.8% vs. 41.1%，P<0.001）。mITT和PP人群中的结果与ITT人群相似，敏感性和亚组分析的结果同样如此。此外，在ITT人群中，维持治疗期间≥1次念珠菌培养阳性的患者比例，奥特康唑组也明显低于安慰剂组（23.6% vs. 79.7%，P<0.001）。在mITT、PP人群中观察到的结果与ITT人群相似，敏感性和亚组分析也与主要结果保持一致。
在ITT人群中，维持治疗期间至VVC复发的时间，奥特康唑组明显长于安慰剂组（HR=0.06，P<0.001）。由于复发的患者低于50%，两组均没有达到至培养证实的急性VVC首次复发的中位时间。mITT和PP人群、敏感性和亚组分析也得出了相似的结果。
此外，在收集的355个菌株中，76.1%为白色念珠菌，11.8%为光滑念珠菌，5.4%为假丝酵母菌，4.1%为热带念珠菌，2.6%为其他菌株。药敏试验发现，奥特康唑对所有菌株的抗菌活性范围在≤0.0005 ~ >0.25 μg/ml之间，而氟康唑在<0.06 ~ 32 μg/ml之间。
奥特康唑的血药浓度在整个给药期间维持在较高水平，第2周时平均浓度为1396.9 μg/L（中位值1275.0 μg/L），第14周时平均2679.3 μg/L（中位值2580.0 μg/L），第50周随访时平均873.4 μg/L（中位值831.0 μg/L）。
奥特康唑组的治疗依从性较高（发作期平均>95%，维持期平均>92%），两组无显著差异。两组的不良反应发生率相当（54% vs. 64%），不良反应以轻度或中度为主。此外，奥特康唑组尿路感染、细菌性阴道病、头痛、腹泻的发生率低于氟康唑/安慰剂组。
综上所述，奥特康唑在治疗RVVC的急性阶段不劣于氟康唑，在预防VVC复发方面明显优于安慰剂。奥特康唑卓越的疗效、疗效持续时间和良好的安全性，以及对假丝酵母菌（包括氟康唑耐药菌株）的广谱抗真菌活性，证实该药物可以作为治疗和预防VVC复发的新选择，相信未来，能够有更多患者可以顺利用到好药、新药，解决VVC患者的困扰。
